Μέρος δεύτερο. Πανελλήνια Ένωση Αμφιβληστροειδοπαθών (Π.Ε.Α.)
Επιστημονικά Νέα από την ARVO 2018 Δ. ΓΟΝΙΔΙΑΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ 6. α) Κλινική Δοκιμή γονιδιακής θεραπείας για την Φυλοσύνδετη Ρετινόσχιση. ( SMAB 2017) Η Dr. Catherine Cukras (παρουσίαση της Dr. Lisa Wei) - Εθνικό Ινστιτούτο Οφθαλμού, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Bethesda, ΗΠΑ Ο Φυλοσύνδετος Τύπος Ρετινόσχισης (XLRS) είναι ένα μονογονικό χαρακτηριστικό που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο RS1 που κωδικοποιεί μία εκκρίνουσα πρωτεΐνη 224 αμινοξέων που ονομάζεται Retinoschisin. Ο κλινικός φαινότυπος του XLRS είναι αρκετά ευρύς κατά τη στιγμή της κλινικής έναρξης ή πιο συγκεκριμένα, εμφανίζεται με ευαισθησία στο συμπαθητικό σύστημα, προσβάλλοντας νεαρά αγόρια ή τους γονείς τους και επεκτείνεται σε παθολογία που προσβάλει περιφερικά τον αμφιβληστροειδή. Η κεντρική μείωση της οπτικής οξύτητας με την παράλληλη παρουσία πλέγματος κοιλοτήτων με σχισμές και η παθογένεια των πυρηνικών στιβάδων του αμφιβληστροειδούς, όπως φαίνεται από την απεικόνιση OCT, είναι ένα από τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της νόσου XLRS. Συγχρόνως, παρατηρείται μείωση στο εύρος των κυμάτων (B / a), στο ERG (ΗΑΓ) ένα άλλο κλινικό χαρακτηριστικό του XLRS. Αργή εξέλιξη της νόσου συμβαίνει και μπορεί να συνεχίσει στην 5η και 6η δεκαετία της ζωής έως και στα βαθιά γεράματα. Ο περαιτέρω κεντρικός εκφυλισμός συνήθως προκαλεί πρόσθετη οπτική ανεπάρκεια. Οι ασθενείς με XLRS ηλικίας άνω των 50 ετών συχνά εμφανίζουν μεταβολές της ωχράς κηλίδας ή / και ατροφία της ωχράς κηλίδας. Οι ερευνητές βρίσκονται στη μέση μιας κλινικής δοκιμής φάσης Ι / ΙΙ α που διερευνά την ασφάλεια και την ανεκτικότητα μιας ενιαίας ενδοϋαλοειδικής χορήγησης του αδενοϊου AAV8. Που μεταφέρει τροποποιημένο γονίδιο RS1 ως γονιδιακή θεραπεία μ κλιμακούμενες δόσεις. Οι ερευνητές χορήγησαν στους συμμετέχοντες 3 επίπεδα δόσεων. Τα αποτελέσματα περιλαμβάνουν μετρήσεις οπτικής οξύτητας, μικροπεριμετρίας, πλήρες πεδίο ERG (ΗΑΓ) OCT, φλουρο-αγγειογραφία και αιματολογικές εξετάσεις. Επίσης γίνεται καταμέτρηση των τύπων αντισωμάτων για τους αδενοϊους μεταβιβαστές καθώς και καταμέτρηση της αντι-RS1. ορολογικής θεραπείας. Οι παράμετροι για τις μετρήσεις έκβασης τόσο για την ασφάλεια όσο και για την αποτελεσματικότητα πρέπει να βασίζονται στη γνώση της φυσικής ποικιλίας των ασθενειών. Οι ερευνητές έχουν αναφέρει βραχυπρόθεσμη επαναληψιμότητα των λειτουργικών και ανατομικών παραμέτρων που ενδιαφέρουν την έρευνα συμπεριλαμβανομένης της οπτικής οξύτητας, της μέτρησης με OCT της κεντρικής λέπτυνσης και των παραμέτρων ERG. Για την κεντρική οπτική λειτουργία, τόσο η οπτική οξύτητα όσο και η μικροπεριμετρική εκτίμηση (δεδομένης της μη φυσιολογικής στερέωσης του ασθενούς) στοχεύουν στην καταγραφή του αντίκτυπου της νόσου στις παθήσεις της ωχράς κηλίδας. Δεδομένου ότι ο παράγοντας RS1 εμπλέκεται στη συναπτική μετάδοση, η μέτρηση του πλήρους ERG πεδίου και ιδιαίτερα της αναλογίας b / a κυμάτων, κρίνεται ιδιαίτερα σημαντική. 6. β) Κλινική δοκιμή γονιδιακής θεραπείας για την φυλοσύνδετη (XLink) Ρετινόσχιση. (SMAB 2018) Δρ. Paul Sieving και η Δρ. LisaWeiι, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Bethesda MD, ΗΠΑ Οι ερευνητές διεξήγαγαν μια μελέτη φάσης Ι/ΙΙ α. για να αξιολογήσουν την ασφάλεια και την ανοχή ενός αδενοϊού διαβιβαστή (ΑΑV Vector) που διοχετεύει κωδικοποιημένη αλληλουχία ανθρώπινης ρετινοσχισίνης (RS1) σε άτομα που πάσχουν από φυλοσύνδετη Ρετινόσχιση (XLRS). Η πάθηση αυτή, είναι ένα μονογονιδιακό στοιχείο που επηρεάζει μόνο τους άνδρες ως ασθενείς και προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου RS1. Η Ρετινοσχισίνη είναι μία πρωτεΐνη που εκκρίνεται κυρίως στο εξωτερικό μέρος του αμφιβληστροειδή και η απουσία της έχει ως αποτέλεσμα να προκαλεί αμφιβληστροειδικές κοιλότητες, συναπτικές δυσλειτουργίες/σχισμές, μειώνοντας την οπτική οξύτητα, οδηγώντας σε ευαισθησία για αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς. Αυτή η φάση I/ΙIα, μονοκεντρικής, προοπτικής, ανοικτής, κλινικής δοκιμής με προοδευτική χορήγηση τριών δόσεων, βασισμένη στον διαβιβαστή RS1 που χορηγήθηκε σε εννέα συμμετέχοντες ασθενείς με παθογενετικές RS1 μεταλλάξεις. Ο οφθαλμός του κάθε συμμετέχοντα με την χειρότερη οπτική οξύτητα έλαβε τον αδενοϊό διαβιβαστή AAV με - RS1 γονίδια με ένεση ενδοϋαλοειδικώς. Οι συμμετέχοντες κατατάχθηκαν σε καθεμία από τις τρεις ομάδες χορηγούμενης δόσης: 1e9 διαβιβαστής στον οφθαλμό και 1e11 vg στον οφθαλμό. Ο αδενοϊός διαβιβαστής. Ο AAV- με RS1 γονίδια ήταν γενικώς ικανοποιητικά ανεκτός, σε όλα εκτός από ένα άτομο. Στην περίπτωση αυτή συμπεριλαμβάνονται οφθαλμικά ευρήματα συσχετιζόμενη με την χορηγούμενη δόση φλεγμονή, που επιλύθηκαν με τοπική και από του στόματος χορήγηση κορτικοστεροειδών. Οι αμφιβληστροειδείς κοιλότητες επουλώθηκαν παροδικά σε ένα συμμετέχοντα ασθενή. Χορήγηση επιπρόσθετων δόσεων και ανοσοκατασταλτικών σχημάτων διερευνήθηκαν προκειμένου να επιδειχθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα (βλέπε περιοδικό ClinicalTrials.Gov NCT02317887). 7) Κλινική μελέτη φάσης Ι / ΙΙα γονιδιακής θεραπείας για την PDE6B Μετάλλαξη (αυτοσωμική υπολοιπόμενη Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια - ΑΥΜΑ). (SMAB 2018) Δρ. Guylene Le Meur, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Νάντης, Γαλλία. Το γονίδιο PDE6B, που κωδικοποιεί την υπομονάδα β της φωσφοδιεστεράσης των ραβδίων, καλύπτει περίπου το 4-5% των περιπτώσεων της αυτοσωμικής υπολειπόμενης μελαγχρωστικής αμφιβληστροειδοπάθειας (Hartong et al., 2006).(Hartong κ.α., 2006). Αυτή τη στιγμή δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία για αυτήν την πάθηση. Η γονιδιακή θεραπεία αντικατάστασης που βασίζεται στο προϊόν HORA-PDE6B (αδενοϊος διαβιβαστής AAV2 / 5. που μεταφέρει διορθωμένη την πρωτεΐνη hPDE6B) στοχεύει στην διοχέτευση του μη μεταλλαγμένου γονιδίου στα κύτταρα στόχους του αμφιβληστροειδή οδηγώντας στη σύνθεση μιας λειτουργικής πρωτεΐνης. Πρόσφατα, μια κλινική μελέτη (NCT03328130), υποστηριζόμενη από το Horama, στοχεύει στην αξιολόγηση του προϊόντος HORA-PDE6B σε ασθενείς με την νόσο ΑΥΜΑ που φέρουν μεταλλάξεις, του γονιδίου PDE6B έχει πρόσφατα ξεκινήσει στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Νάντης. Αυτή η προοπτική μελέτη βρίσκεται στην κλινική δοκιμή φάσης Ι / ΙΙ, όπου σε διάστημα τριών ετών, θα αξιολογήσει την ασφάλεια και τη βιολογική δραστικότητα ενός μονομερούς υποαμφιβληστροειδικώς με την αξιοποίηση του HORA-PDE6B. Η θεραπεία χορηγείται στο χειρότερα προσβεβλημένο οφθαλμό. Τουλάχιστον δώδεκα ασθενείς ηλικίας 18 ετών ή μεγαλύτερης ηλικίας θα εγγραφούν σε τρεις διαδοχικές ομάδες. Η πρώτη ομάδα θα λάβει χαμηλή δόση του προϊόντος, The η δεύτερη. θα λάβει την υψηλή δόση του προϊόντος, ενώ η ομάδα θα δεχθεί με ένεση τη μέγιστη ανεκτή δόση. Τα πρώτα στοιχεία που θα εξετασθούν θα είναι τα αποτελέσματα της ασφάλειας και της ανοχής. Στη συνέχεια, θα εξετασθούν, the τα αποτελέσματα της οπτικής λειτουργίας και θα αξιολογηθούν ανατομικές δοκιμασίες. Η εγγραφή ασθενών στην πρώτη ομάδα είναι σε εξέλιξη. 8. α) Πρόσφατα δεδομένα κλινικής δοκιμής για την Αχρωματοψία τύπου CNG3B (SMAB 2017). Δρ Δομινίκ Φίσερ. Τμήμα Οφθαλμολογίας, Πανεπιστήμιο Tubingen, Tubingen, Γερμανία. Η κλινική δοκιμή γονιδιακής θεραπείας CNGA3 είναι η πρώτη δοκιμή οφθαλμικής γονιδιακής θεραπείας στη Γερμανία και εγκρίθηκε μετά από εκτεταμένες προκλινικές εργασίες από μέλη της κοινοπραξίας RD-CURE. Αυτή η ομάδα συντονίζεται από τους Δρ. Bernd Wissinger και Martin Biel και αποτελείται από την ομάδα του Martin Biel, με έδρα το Μόναχο, που σχεδίασε το πειραματόζωο ποντίκι knock-out το 1999, αρκετές ομάδες στο Κέντρο Οφθαλμολογίας στο Tubingen (Dr Wissinger, Kohl, Zobor, Seeliger, Paquet-Durand, Peters, Ueffing, Wilhelm και Fischer) και ο Stephen Tsang στο πανεπιστήμιο Κολούμπια των ΗΠΑ. Η κοινοπραξία στοχεύει να φέρει τη γονιδιακή θεραπεία CNGA3 και PDE6A στην κλινική φάση Ι, η οποία χρηματοδοτείται από το Ίδρυμα Tistou και Charlotte Kerstan Foundation (σύμβουλος του ιδρύματος είναι ο καθηγητής E. Zrenner) και με συμβούλους τους Ιατρούς σύμβουλος ο Δρ. Moldai, Hamel, Humphries, Wijnholds, Hagemann και Bennett. Το 2016, οι επιστήμονες ξεκίνησαν τη δοκιμή CNGA3 μετά από εκτεταμένες τοξικολογικές και BD μελέτες σε ΝΗPs. Η μελέτη είναι η πρώτη που έγινε σε ανθρώπους, ανοιχτή μελέτη, κλινική δοκιμή φάσης 1/2, χορηγούμενη κλιμάκωση δόσης, που συμμετείχαν 3 ασθενείς σε κάθε ομάδα δόσεων και σε 3 διαφορετικές ομάδες. Χρησιμοποιώντας το σύστημα διαβιβαστών με αδενοϊούς AAV8, οι επιστήμονες ξεκίνησαν με μία δόση των 1x10 1ο στους πρώτους 3 ασθενείς. Υπήρχε μία περίπτωση στην ομάδα ασθενών που δέχτηκαν χαμηλή δόση με πιθανή φλεγμονή στην περιοχή που υποβλήθηκε σε θεραπεία (δηλ. υπεραντανακλαστικές κουκίδες) ένα μήνα μετά τη θεραπεία. Αυτό ήταν υποκλινικό εύρημα, εντελώς αναστρέψιμο μέσω θεραπείας στεροειδών και δεν επηρέασε την οπτική λειτουργία σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο. Οι επιστήμονες έκριναν ότι αυτό το γεγονός δεν είναι λόγος για να σταματήσει η κλινική δοκιμή και η ανεξάρτητη επιτροπή παρακολούθησης των δεδομένων συμφώνησε σε μια κλιμάκωση της χορηγούμενης δόσης σε 5x10 10. Ένας ασθενής από την ομάδα χορήγησης ενδιάμεσης δόσης εμφάνισε συμπτώματα ήπιας ιριδοκυκλίτιδας ένα μήνα μετά τη θεραπεία, η οποία ήταν επίσης πλήρως αναστρέψιμη μέσω θεραπείας με στεροειδή και δεν επηρέασε την οπτική λειτουργία σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο. Και πάλι, η επιτροπή διαχείρισης δεδομένων συμφώνησε, ώστε η ομάδα των ερευνητών να προχωρήσει περεταίρω την έρευνα και να κλιμακώσουν την χορηγούμενη δόση σε υψηλότερα επίπεδα (1x10 11). Αυτοί η τελευταία ομάδα ασθενών βρίσκεται στην διαδικασία αξιολόγησης για τουλάχιστον 6 μήνες και δεν έχει παρατηρηθεί καμία φλεγμονή σε κανέναν ασθενή από την ομάδα υψηλής δόσης έως σήμερα. Η τελευταία επίσκεψη για αξιολόγηση του τελευταίου ασθενή, έχει προγραμματιστεί για το τελευταίο τρίμηνο του 2017 με διαδοχική ανάλυση των αποτελεσμάτων της δοκιμής. Σκοπός της μελέτης είναι να αποδειχθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης διαβιβαστών αδενοϊων (Raav), που μεταφέρουν την μετάλλαξη hCNGA3 στο πλαίσιο γονιδιακής θεραπείας σε ασθενείς με αχρωματοψία. Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης είναι η ασφάλεια και θα αξιολογηθεί με κλινική εξέταση σε επίπεδο οφθαλμικής φλεγμονής. Η συστηματική ασφάλεια αξιολογείται με μέτρηση ζωτικών σημείων, συνήθεις κλινικές βιοχημικές εξετάσεις (συμπεριλαμβανομένης της CRP, ESR) και διαφοροποίηση αιμοπεταλίων. Δοκιμασίες ανοσοπαθολογίας συμπεριλαμβανομένου του τεστ ELISA και της λεμφοκυτταρικής δραστηριότητας. Η βιοδιανομή παρακολουθείται με μελέτες qPCR στο γονιδίωμα που μεταφέρουν οι αδενοϊοι rAAV8 στο αίμα, τα ούρα, το σάλιο και το δακρυϊκό υγρό. Οι δοκιμασίες σχετικά με την αποτελεσματικότητα, περιλαμβάνουν μέτρηση οπτικής οξύτητας BCVA, ευαισθησία αντίθεσης, έγχρωμη όραση (σταθερότητα χρώματος, ανωμαλοσκόπηση, δοκιμή χρωμάτων Cambridge), μέτρηση φακού, μικροπεριμετρία, προσαρμογή στο σκοτάδι, GF-ERG (ΗΑΓ) και VFQ25(οπτικά πεδία) και A3-PRO, ως αναφερόμενα εκτιμώμενα ευρήματα των ασθενών. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν καλή ασφάλεια της μεθόδου. Οι ερευνητές δεν παρατήρησαν καμία χειρουργική ή μετεγχειρητική επιπλοκή όπως η αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, αιμορραγία ή φλεγμονή που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία. Όσον αφορά τα μέτρα δευτερογενούς έκβασης, εγκρίθηκε μια προκαταρκτική ανάλυση των δεδομένων αποτελεσματικότητας σε μια τροποποίηση της μελέτης από τον Απρίλιο του 2017. Αυτή τη στιγμή οι ερευνητές πραγματοποιούν αυτή την ανάλυση και είναι ενθουσιασμένοι για τα τελικά αποτελέσματα στις αρχές του 2018. 8. β) Κλινική δοκιμή για την Αχρωματοψία τύπου CNB3B.(SMAB 2018) Δρ. Dominik Fischer, Πανεπιστήμιοτου Tuebingen, Tuebingen, Γερμανία. Η κλινική δοκιμή γονιδιακής θεραπείας με CNGA3 είναι η πρώτη κλινική δοκιμή οφθαλμικής γονιδιακής θεραπείας στη Γερμανία και ήταν η πρώτη στο είδος της για την αχρωματοψία. Παγκόσμιος είναι προϊόν/αποτέλεσμα της κοινοπραξίας RD-CURE, μιας ομάδας κλινικών ιατρών και επιστημόνων που συντονίστηκαν από τον Bernd Wissinger (Tubingen) και τον Martin Biel (Munich).(Μόναχο). Η κοινοπραξία στοχεύει στο να φέρει την γονιδιακή θεραπεία με CNGA3 και PDE6A σε κλινικές μελέτες φάσης, σε μελέτες Ι, χρηματοδοτείται από το Ίδρυμα Tistou και Charlotte Kerstan (σύμβουλος του ιδρύματος: Καθηγητής. Ε. Ζρεννέρ) και σύμβουλοι αυτής είναι ο Δρ. Molday, Hamel, Humphries, Wijnholds, Hagemann και Bennett. Το 2015 οι ερευνητές ξεκίνησαν την κλινική CNGA3 μετά από εκτεταμένες τοξικολογικές και BD μελέτες στο ΝΗPS. Η μελέτη είναι η πρώτη ανθρώπους ανοικτού τύπου, κλινική δοκιμή φάσης 1/2 με μία σταδιακή μελέτη χορήγησης κλιμακούμενων δόσεων, με 3 ασθενείς σε κάθε ομάδα δόσης σε 3 διαφορετικές ομάδες. Χρησιμοποιεί σύστημα αδενοϊών διαβιβαστών AAV8, και ξεκίνησε με χορήγηση δόσης στην ομάδα με τους 3 πρώτους ασθενείς. Υπήρξε μία περίπτωση στη ομάδα που έλαβε χαμηλή δόση, που εμφάνισε πιθανή φλεγμονή στην περιοχή που υποβλήθηκε σε θεραπεία (δηλ. υπερευαίσθητα σημεία), ένα μήνα μετά τη θεραπεία. Αυτό το σύμπτωμα ήταν υποκλινικό, εντελώς αναστρέψιμο με θεραπεία μέσω χορήγησης στεροειδών. Χωρίς να επηρεάσει την οπτική λειτουργία σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή. Οι ερευνητές έκριναν ότι αυτό δεν είναι ανασταλτικός παράγον για την θεραπεία και τα ανεξάρτητα δεδομένα που διετέθησαν στην επιτροπή οδήγησαν στο να συμφωνήσει στην χορήγηση κλιμακωτής αύξησης της δόσης σε 5x1010. Ένας ασθενής από την ομάδα που έλαβε ενδιάμεση δόση, ανέπτυξε συμπτώματα ήπιας ιριδοκυκλίτιδας ένα μήνα μετά τη θεραπεία, η οποία ήταν επίσης πλήρως αναστρέψιμη με θεραπεία μέσω στεροειδών και δεν επηρέασε την οπτική λειτουργία σε οποιοδήποτε χρονική στιγμή. Και πάλι, η επιτροπή DMC, συμφώνησε να προχωρήσει η έρευνα με κλιμακωτή χορήγηση δόσης στην υψηλότερη δοσολογία (1x10 11). Σήμερα όλοι οι ασθενείς παρακολουθούνται κατ' ελάχιστο 12 μήνες και δεν έχει παρατηρηθεί οποιαδήποτε φλεγμονή σε καμία περίπτωση ασθενή από την ομάδα υψηλών δόσεων μέχρι σήμερα. Η τελευταία επίσκεψη του τελευταίου ασθενή έγινε στο τέλος του έγινε στο 2017 και η συνεχής ανάλυση των αποτελεσμάτων της κλινικής δοκιμής είναι σε εξέλιξη. Ως κορυφαία αποτελέσματα μπορούν να αναφερθούν: 1ον καταληκτικό σημείο που βρέθηκε. Το προϊόν μπορεί να εφαρμοστεί με ασφάλεια και η διαδικασία είναι πολύ καλά ανεκτική στους ασθενείς. 2ον καταληκτικό σημείο (αποτελεσματικότητα), Η διερεύνηση των τελικών ευρημάτων δίνει μια συνεπή εικόνα βελτίωσης της λειτουργίας των κωνίων (π.χ. οπτική οξύτητα, ευαισθησία αντίθεσης, χρωματική όραση) που αντιστοιχούν στα αναφερόμενα από τους ασθενείς αποτελέσματα εφόσον ολοκληρώθηκαν οι σχετικές μετρήσεις. 9. α) Πρόσφατη ενημέρωση σχετικά με τη γονιδιακή θεραπεία της χοριοειδεραιμίας και την Φιλοσύνδετης Μελαγχρωστικής Αμφιβληστροειδοπάθειας (X-Linked RP). (SMAB2017) Δρ. Robert MacLaren Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, Οξφόρδη, Ηνωμένο Βασίλειο. Στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης οι επιστήμονες συντονίζουν επί του παρόντος δύο κλινικές δοκιμές γονιδιακής θεραπείας για παθήσεις αμφιβληστροειδούς. Μια μελέτη Φάσης 2 που χρηματοδοτείται από το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης διερευνά τη γονιδιακή θεραπεία στη χοριοειδεραιμία σε ασθενείς πρώιμου σταδίου και είναι μια συνεργασία μεταξύ του νοσοκομείου Moorfields Eye και του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης. Μέχρι στιγμής, 18 ασθενείς έχουν συμμετάσχει στη μελέτη και έχουν υποβληθεί σε επιτυχημένη χειρουργική επέμβαση γονιδιακής θεραπείας. Αυτό συμπληρώνει την διερεύνηση των κλινικών δοκιμών της γονιδιακής θεραπείας για την χοριοειδεραιμία, που συνδέονται σε ερευνητικό επίπεδο με την Οξφόρδη, οι οποίες κατ' επέκτασην διεξάγονται στο Πανεπιστήμιο της Αλμπέρτα στο Έντμοντον, στο Κέντρο Οφθαλμολογίας στο Tubingen της Γερμανίας και στο Ινστιτούτο Bascom Palmer Eye στο Μαϊάμι. Η εταιρία Nightstarx Ltd σχεδιάζει επίσης περαιτέρω κλινικές δοκιμές που είναι διεθνείς και ανεξάρτητες από το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης. Τον Μάρτιο του 2017, οι επιστήμονες επίσης ξεκίνησαν γονιδιακή θεραπεία για την Φυλοσύνδετη Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια (x-linked RP) που προκλήθηκαν από μεταλλάξεις στο γονίδιο RPGR. Η κλινική δοκιμή χρηματοδοτείται από την εταιρία NightstarX Ltd, χρησιμοποιώντας τεχνολογία γονιδιακής θεραπείας που αναπτύχθηκε στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης. Το έργο χρηματοδοτήθηκε αρχικά από το Συμβούλιο Ιατρικών Ερευνών (Αγγλία) και με επικεφαλής τον καθηγητή Prof Dominic Fischer, ο οποίος βρίσκεται τώρα στο Tubingen. Η επιστήμη πίσω από τη κλινική δοκιμή περιλαμβάνει έναν σύνθετο αλγόριθμο βελτιστοποίησης κωνίων που παρέχει σταθερή πρωτεΐνη RPGR και έχει ξεπεράσει πολλά από τα προβλήματα των εξαλείψεων και της συνδετικότητας, όταν χρησιμοποιούν την αλληλουχία «άγριου τύπου» σε διαβιβαστές ιούς ΑΑν (Fischer κ.ά., Mol Therapy 2017). Αυτή η πρώτη κλινική δοκιμή σε άνθρωπο, επιτυγχάνει την διοχέτευση της πλήρους πρωτεΐνη RPGR «άγριου τύπου», η οποία την διακρίνει από άλλες κλινικές μελέτες, στις οποίες έχει προταθεί η χρήση σταθεροποιημένων RPGR που περιέχουν τυχαίες εξαλείψεις. Αρκετοί ασθενείς έχουν υποβληθεί τώρα σε απλή χειρουργική επέμβαση γονιδιακής θεραπείας στην Οξφόρδη. Οποιοσδήποτε άλλος φορέας επιθυμεί να συμμετάσχει στην επόμενη φάση της δοκιμής, πρέπει να επικοινωνήσει με το Nightstar μέσω των γραφείων του Λονδίνου ή της Βοστώνης. 9. β) Ενημέρωση σχετικά με τη γονιδιακή θεραπεία για τη χοριοειδεραιμία και την φυλοσύνδετη Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια ( XLRP). (SMAB 2018) Δρ. Robert MacLaren, Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, Οξφόρδη, Αγγλία . Ο Δρ MacLaren έδωσε μια επικαιροποιημένη ενημέρωση αναφορικά με το πρόγραμμα γονιδιακής θεραπείας Nightstar της χοριοειδεραιμίας το οποίο βρίσκεται τώρα σε κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ η οποία διενεργείτε σε 11 διαφορετικές χώρες. Το τελικό σημείο της Φάσης ΙΙΙ είναι να επιτευχθεί μια κλινικά σημαντική αύξηση της οπτικής οξύτητας σε τουλάχιστον 6 ασθενείς κατά 1 χρόνο μετά την χορήγηση γονιδιακής θεραπείας. Επίσης παρουσίασε μακροχρόνια δεδομένα από την συνεχιζόμενη κλινική δοκιμή της Οξφόρδη, τα οποία έδειξαν ότι και οι 12 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία σύμφωνα με το πρωτόκολλο διατήρησαν την οπτική τους οξύτητα έως και 5 χρόνια στα θεραπευμένα μάτια τους ενώ 8 από τους 12 είχαν απώλειες οπτικής οξύτητας στα μη θεραπευμένα μάτια τους κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Στους 7 ασθενείς στους οποίους είχε μειωθεί η οπτική οξύτητα στη βασική γραμμή, οι 3 κέρδισαν 3 ή περισσότερες γραμμές οπτικής οξύτητας που ήταν αποτέλεσμα που είχε διάρκεια έως και 5 έτη. Ανατομικά χαρακτηριστικά δείχνουν επιβράδυνση του εκφυλισμού έγιναν επίσης εμφανή πέρα από την περίοδο παρακολούθησης 2 ετών. Αυτά τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν επίσης στην κύρια συνεδρίαση της ARVO. Εξηγήθηκε επίσης ότι η κλινική δοκιμή της γονιδιακής θεραπείας για την φυλοσύνδετη Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια (XLRP), εξελίσσεται πολύ καλά παρακολουθώντας τον πρώτο ασθενή που υποβλήθηκε σε θεραπεία στην Οξφόρδη το 2017. Αρκετά κέντρα στις ΗΠΑ θα ενταχθούν στην κλινική δοκιμή αυτό το έτος. Ο Δρ MacLaren ανέφερε ότι ο αδενοϊός διαβιβαστής AAV8 που χρησιμοποιούν οι ερευνητές, κωδικοποιεί μία κωδικοποιημένη οπτική έκδοση ανθρώπινων RPGR, που αποφεύγουν τις διαγραφές σε ένα ανοιχτό πλαίσιο ανάγνωσης (ORF) 15 περιοχών του δια γονιδίου. Αναφερόμενος στους Fischer κ.α. (2017), επιβεβαίωσε ότι ο βαθμός γλουταμυλίωσης στην κωδικοποιημένη οπτική έκδοση ήταν όμοια όπως στο ανθρώπινο γονίδιο RPGR, όπως αποδεικνύεται από πρόσφατες παρατηρήσεις των μεταλλάξεων TTLL5 της νόσου δυστροφίας κωνίων -ραβδίων στις οποίες το δεν είναι πλήρως γλουταμυλιωμένο. Η κλινική δοκιμή έχει σχεδόν ολοκληρώσει την φάση κλιμακούμενης χορήγησης δόσεων, χωρίς σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα να έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα. 10) Ενημέρωση σχετικά με την μελέτη για την ασφάλεια και τη προοδευτική χορήγηση δόσεων AAV2- hCHM (αδενοϊών) για τη θεραπεία της χοριοειδεραιμίας.(smab 2018) Δρ. Rachel Huckfeldt, Μασαχουσέτη, Εργαστήριο όρασης και ακοής, Βοστώνη ΜΑ, ΗΠΑ. Η εταιρία Spark Therapeutics, ξεκίνησε μια κλινική δοκιμή ανοιχτή με προοδευτική χορήγηση δόσεων φάσης 1/2 το 2015 για να εκτιμηθεί η ασφάλεια και η ανεκτικότητα μιας γονιδιακής θεραπείας χορηγούμενης υπο-αμφιβληστροειδικώς με τη χρήση αδενοϊού διαβιβαστή AAV2-hCHM, για τη θεραπεία της χοριοειδεραιμίας. Πρόσθετοι στόχοι της κλινικής δοκιμής είναι να κατανοηθούν τυχόν επιπτώσεις ως καταληκτικά κλινικά σημεία, που μπορεί να σηματοδοτήσουν δραστηριότητα του μεταφερόμενου γονιδίου. Ομάδα δεκαπέντε ασθενών έχουν τώρα εγγραφεί στην έρευνα και έχουν λάβει σχετικές δόσεις θεραπείας. Κάθε συμμετέχων έλαβε μία εφάπαξ χορήγηση του φαρμάκου που είναι υπό μελέτη με τον άλλο οφθαλμό να αποτελεί στοιχείο σύγκρισης και ελέγχου. Η κλιμάκωση των χορηγούμενων δόσεων εξελίχθηκε όπως είχε σχεδιαστεί μετά από την έναρξη της θεραπείας σε πέντε άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη χαμηλότερη δόση, καθώς τα δεδομένα ασφάλειας δεν αποκάλυψαν καμία ανησυχία. Η δεύτερη ομάδα με άλλους πέντε ασθενείς έλαβε έτσι υψηλότερη δόση. Μια ενδιάμεση ανάλυση τον Μάρτιο του 2017 έδειξε ενθαρρυντικά σημεία αλλά όχι στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των οφθαλμών που είχαν δεχτεί θεραπεία και των οφθαλμών ελέγχου. Η έλλειψη αποδεικτικών στοιχείων αποδόθηκε στον ελάχιστο χρόνο και στην πολυπλόκοτητα της παρακολούθησης (1,5 έτη ή λιγότερο για 9 ασθενείς) καθώς και τα μεταγενέστερα στάδια της νόσου που είχαν οι ασθενείς. Η δοκιμή επεκτάθηκε στα μέσα του 2017, για να συμπεριλάβει επιπλέον πέντε ασθενείς με λιγότερο προχωρημένη ασθένεια για να κατανοήσουμε περαιτέρω τις επιδράσεις της θεραπείας με AAV2-hCHM. Τα άτομα αυτά έλαβαν επίσης την υψηλότερη δόση ως Τρίτη ομάδα. Δεν έχουν υπάρξει αντενδείξεις συσχετιζόμενες με την χορήγηση του φαρμάκου στη συνολική μελέτη. Ο δευτερεύων στόχος εξακολουθεί να αξιολογείται, με μετρήσεις της λειτουργικότητας και της δομής αμφιβληστροειδή Επιπρόσθετες αναλύσεις και των δύο ομάδων που έλαβαν διαφορετικές δόσεις, αναμένονται αργότερα το 2018. 11) Θεραπεία με Luxturna (voretigeneneparcocec-rzyl) για την διπλής κατεύθυνσης RPE65 μετάλλαξης, συσχετιζόμενη με δυστροφία στον αμφιβληστροειδή. (SMAB 2018) Ο Δρ. ThomasCiulla, SparkTherapeutics, ΦιλαδέλφειαPA, ΗΠΑ Τον Δεκέμβριο του 2017, η Αρχή Φαρμάκων και Τροφίμων των ΗΠΑ, ενέκρινε αίτηση χορήγησης άδειας της Spark Therapeutics για την θεραπεία LUXTURNA T (voretigene neparvovec-rzyl), που χρησιμοποιεί έναν αδενοϊό-όχημα/διαβιβαστή, η βασισμένο σε γονιδιακή θεραπεία, για τη θεραπεία των ασθενών με επιβεβαιωμένη την διπλής κατεύθυνσης RPE65 μετάλλαξη, συσχετιζόμενη με δυστροφία στον αμφιβληστροειδή. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν βιώσιμα κύτταρα αμφιβληστροειδούς όπως προσδιορίζονται η θεραπεία από τους ιατρούς. Μία ανοιχτή μελέτη φάσης 3 περιλάμβανε 31 συμμετέχοντες ασθενείς 21 στους οποίους έγινε η παρέμβαση και 10 ως ομάδα ελέγχου. Οι ασθενείς που δέχτηκαν την θεραπεία έλαβαν ενέσεις υπόαμφιβληστροειδικά με την θεραπεία LUXTURNA δοσολογημένη σε 1,5 χ 1011 διαβιβαστές με γονιδιώματα ανά οφθαλμό, με απόσταση από 6 έως 18 ημερών. Τα άτομα στην ομάδα ελέγχου δέχτηκαν την θεραπεία LUXTURNA μετά από ένα χρόνο. Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε σε μια δοκιμασία κινητικότητας, πολυ-φωτεινότητας (MLMT) μετρώντας τις μεταβολές ως αφετηρία από το πρώτο έτος. Η δοκιμασία MLMT σχεδιάστηκε για να μετρήσει αλλαγές στην λειτουργικότητα της όρασης, όπως εκτιμήθηκε από την πλοήγηση μιας σειράς διαφορετικών επιπέδων φωτισμού στο περιβάλλον. Κατά το πρώτο έτος, παρατηρήθηκε μια μέση αλλαγή στην βαθμολόγηση του MLMT για 2 ασθενείς που παρατηρήθηκαν και ανήκαν στην ομάδα παρέμβασης και ελέγχθηκαν και για τους 2 οφθαλμούς (p = 0,001), που έδειξε μια στατιστικά σημαντική και κλινικά αξιοσημείωτη διαφορά μεταξύ της ομάδας παρέμβασης και της ομάδας ελέγχου. Σε κλινικές μελέτες, εμφανίστηκαν οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες στο 66% στους ασθενείς που έγινε η έρευνα, που μπορεί να έχουν σχέση με την θεραπεία LUXTURNA, που αντιμετωπίστηκαν με ενέσιμα κορτικοστεροειδή ή συνδυασμό αυτών. Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις συμπεριλαμβάνουν την ενδοφθαλμίτιδα, μόνιμη μείωση της οπτικής οξύτητας, ανωμαλίες του αμφιβληστροειδούς, αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, διόγκωση ενδοφθάλμιων φυσαλίδων με αέρα καθώς και καταρράκτη. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η υπεραιμία του επιπεφυκότος, ο καταρράκτης, η αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, εκροή υγρών στον αμφιβληστροειδη, η αραίωση του κερατοειδούς, η οπή της ωχράς κηλίδας, τα υποαμφιβληστροειδικά εξιδρώματα, η φλεγμονή, ο ερεθισμός και ο πόνος στον οφθαλμό, και ωχροπάθειες (ρωγμές στην επιφάνεια της ωχράς κηλίδας). Η θεραπεία με το LUXTURNA δεν συνιστάται για ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 μηνών. 12. α) Επικαιροποίηση δεδομένων σχετικά με την Κλινική δοκιμή της γονιδιακής θεραπείας RPE65 Spark (SMAB 2017) Δρ. Katherine High, Συνιδρυτής, Πρόεδρος και Διευθύνων Επιστημονικός Υπεύθυνος, της εταιρίας Spark Therapeutics, Philadelphia, ΗΠΑ Η Katherine A. High, MD παρουσίασε μια επισκόπηση των αποτελεσμάτων της φάσης 3 της κλινικής δοκιμής της ερευνήτριας εταιρείας «For etigene neparvovec», που αξιοποιεί ως όχημα - μεταφορέα έναν αδενοϊό (AAV), που εκφράζεται στην μετάλλαξη RPE65. Αυτή η μελέτη είναι η πρώτη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή στη γονιδιακή θεραπεία μιας γενετικής νόσου. Η κλινική δοκιμή περιελάβανε ασθενείς συμμετέχοντες με επιβεβαιωμένη γενετική διάγνωση μεταλλάξεων σε RPE65. Οι συμμετέχοντες που πληρούσαν όλα τα κριτήρια εγγραφής στην μελέτη, τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2: 1 για να ενταχθούν είτε στην ομάδα παρέμβασης/θεραπείας (σύνολο 20), όπου υποβλήθηκαν σε διαδοχική αμφίπλευρη ένεση του μεταφορέα AAV και στους δύο οφθαλμούς ή σε μια ομάδα ελέγχου (σύνολο 9),όπου ολοκλήρωσαν την ίδια σειρά αξιολογήσεων κατά την έναρξη, σε περιόδους μετά από 30 ημέρες, 90 ημέρες, 180 ημέρες και 365 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση, αλλά χωρίς να έχουν δεχθεί με ένεση τον μεταφορέα AAV με την γονιδιακή θεραπεία. Αυτοί που στην ομάδα ελέγχου είχαν τη δυνατότητα, κατά τη λήξη της δοκιμής ενός έτους, να περάσουν και να λάβουν διαδοχικές, αμφίπλευρες ενέσεις και στα δύο μάτια. Τα τελικά σημεία της δοκιμής, ήταν η σύγκριση μεταξύ των μελών της ομάδος παρέμβασης και της ομάδος ελέγχου σε μια σειρά τελικών χρονικών σημείων σε περίοδο ενός έτους. Τα προκαθορισμένα τελικά σημεία περιλάμβαναν το πρωταρχικό τελικό σημείο, το οποίο ήταν η μεταβολή στη χαμηλότερη στάθμη φωτός, στην οποία οι ασθενείς μπορούσαν να περάσουν μια δοκιμασία κινητικότητας σε πολλαπλά επίπεδαφωτισμού (MLMT) σε ένα έτος, συγκρινόμενα με το χαμηλότερο επίπεδο φωτός διέλευσης στην αρχική κατάσταση ελέγχου των δύο οφθαλμών και τρία δευτερεύοντα τελικά σημεία: μεταβολή της ευαισθησίας φωτός πλήρους πεδίου από την αρχική τιμή σε ένα έτος., αλλαγή στις επιδόσεις σε MLMT χρησιμοποιώντας μόνο τον ένα οφθαλμό, και της οπτικής οξύτητας. Πρόσθετα προκαθορισμένα τελικά σημεία περιελάμβαναν ελέγχους οπτικού πεδίου τύπου Goldmann και Humphrey, την ευαισθησία αντίθεσης και μια λειτουργική αξιολόγηση της όρασης βασισμένη στην κίνηση σε χώρους κοινότητας με την υποστήριξη ενός ειδικόυ προσανατολισμού και κινητικότητας. Για το πρωταρχικό τελικό σημείο, οι συμμετέχοντες στην ομάδα επέμβασης (χορήγησης φαρμάκου) βελτιώθηκαν κατά 1,8 επίπεδα φωτός στη δοκιμασία MLMT (κινητικότητα) , ενώ οι τα άλλα άτομα στην ομάδα ελέγχου βελτιώθηκαν κατά 0,2 επίπεδα φωτός με τιμή στατιστικής σημαντικότητας 0,0013. Δεκατρείς από τους 20 συμμετέχοντες στην ομάδα παρέμβασης (65%) ήταν ικανοί να περάσουν την δοκιμασία MLMT, με φωτισμό 1 lux, το χαμηλότερο επίπεδο φωτισμού που δοκιμάστηκε, για χρονική περίοδο μετά από ενός έτος, ενώ κανένας από τους συμμετέχοντες στην ομάδα ελέγχου δεν το κατάφερε. Για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία, η μέση ευαισθησία του φωτός πλήρους πεδίου στην ομάδα παρέμβασης βελτιώθηκε περίπου 100 φορές, ενώ υπήρξε μικρή έως καμία αλλαγή στην ομάδα ελέγχου (p = 0,0004), και τα αποτελέσματα της αξιολόγησης δοκιμασίας MLMΤ με έναν οφθαλμό, έδωσε παρόμοια διμερή αποτελέσματα (όπως στο πρωτεύον τελικό σημείο). Η οπτική οξύτητα παρουσίασε μια τάση βελτίωσης στην ομάδα παρέμβασης (βελτίωση με 8 γράμματα με την καλύτερη διόρθωση της οπτικής οξύτητας) έναντι της ομάδας ελέγχου (βελτίωση κατά 1,6 γράμματα), αλλά αυτό δεν έφθασε σε επίπεδα αυξημένης στατιστικής σημαντικότητας (p = 0,27). Τα οπτικά πεδία τύπου Goldmann με τη χρήση του ερεθίσματος δοκιμής III4e, βελτιώθηκαν από 332 συνολικά βαθμούς στο αρχικό στάδιο έως 673 βαθμούς κατά μέσο όρο στο τέλος της χρονικής περιόδου ενός έτους, στην ομάδα παρέμβασης, ενώ τα οπτικά πεδία στην ομάδα ελέγχου μειώθηκαν (από τον μέσο όρο των 427 σε 398 άθροισμα συνολικών βαθμών) κατά την ίδια χρονική περίοδο. Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΣΑΕ) που σχετίζονται με την «voretigene neparvovec» ή επιβλαβείς ανοσολογικές αντιδράσεις. Τα περισσότερα οφθαλμικά επεισόδια ήταν ήπιας σοβαρότητας, με τα πλέον κοινά οφθαλμικά επεισόδια να είναι η παροδική ήπια φλεγμονή του οφθαλμού, η παροδική αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, ο καταρράκτης και τα ενδοεγχειρητικά δάκρυα του αμφιβληστροειδούς. Η Spark Therapeutics έχει επωφεληθεί από την διαδικασία έγκρισης καινοτόμων θεραπειών του FDA, για να καταθέσει μια κυλιόμενη πρόταση στην επιτροπή Αιτημάτων Βιολογικών Αδειών (BLA) της Αμερικανικής Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA). Η Spark σκοπεύει επίσης να υποβάλει αίτηση στην επιτροπή Χορήγησης Άδειας Κυκλοφορίας για την αγορά, στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων. ________ Orasi mailing list για την διαγραφή σας από αυτή την λίστα στείλτε email στην διεύθυνση [email protected] και στο θέμα γράψτε unsubscribe Για να στείλετε ένα μήνυμα και να το διαβάσουν όλοι οι συνδρομητές της λίστας στείλτε email στην διεύθυνση [email protected] διαβάστε τι συζητά αυτή η λίστα http://hostvis.net/mailman/listinfo/orasi_hostvis.net Για το αρχείο της λίστας http://www.mail-archive.com/[email protected]/ Εναλλακτικό αρχείο: http://hostvis.net/pipermail/orasi_hostvis.net/ παλαιότερο αρχίο (έως 25/06/2011) http://www.freelists.org/archives/orasi __________ NVDA δωρεάν αναγνώστης οθόνης ένα πρόγραμμα ανοιχτού λογισμικού http://www.nvda-project.org/ _____________ Τα ηχογραφημένα βιβλία με φυσική φωνή που ανεβαίνουν στις βιβλιοπροτάσεις προσφέρονται από τις βιβλιοθήκες που λειτουργούν οι φορείς των τυφλών ____________
