6) Β. Φωτοϋποδοχείς προερχόμενοι από γαγγλιακά κύτταρα τύπου Muller. Η χρήση τους σε εκφυλιστικές παθήσεις του Αμφιβληστροειδή Dr Astrid Limb Ινστιτούτο Οφθαλμολογίας - Αγγλία
Είναι πολύ καλά κατανοητός ο μηχανισμός πως το ψάρι zebra αναγεννά τον αμφιβληστροειδή του κατά την διάρκεια της ζωής του. Αυτή η αναγέννηση- ικανότητα έχει αποδειχθεί πως είναι το αποτέλεσμα ενός πληθυσμού γαγγλιακών κυττάρων τύπου Muller, όπου επανεισαγόμενα στον κυτταρικό κύκλο ζωής διαφοροποιούνται σε αμφιβληστροειδικούς νευρώνες σε μοντέλα πειραματόζωων. Παρόλο που ο αμφιβληστροειδής σε ενήλικους ανθρώπους επίσης εμπεριέχει έναν πληθυσμό γαγγλίων τύπου Muller που φέρνουν χαρακτηριστικά βλαστοκυττάρων, (hMSC), παρουσιάζουν ελλειμματική ικανότητα αναγέννησης των τραυμάτων και βλαβών που επιφέρουν οι εν λόγω παθήσεις. Αυτά τα κύτταρα είναι εύκολο να απομονωθούν από τον «πτωματικό δότη», και καθώς αυτά καλλιεργούνται στο εργαστήριο, μετατρέπονται αυθορμήτως-αυτομάτως σε ανθρώπινα, και διαφοροποιούνται σε αμφιβληστροειδικούς νευρώνες, εξαρτώμενοι από επιπρόσθετους ειδικούς αυξητικούς, διαφοροποιητικούς παράγοντες. Αυτά τα κύτταρα, τα οποία πληρούν τα κριτήρια των ενήλικων «βλαστοκυττάρων», μπορούν εύκολα να επεκταθούν για αξιοποίηση σε μεταμόσχευση για να θεραπευτούν εκφυλιστικές παθήσεις του αμφιβληστροειδή στις οποίες καταστρέφονται οι φωτοϋποδοχείς ή τα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή (RGC). Οι επιστήμονες-ερευνητές έχουν μεταμοσχεύσει εμπλουτισμένους πληθυσμούς γαγγλιακών κυττάρων τύπου Muller σε ιστούς του ενδότερου αμφιβληστροειδή σε μοντέλα ποντικιών πειραματόζωων με βλάβες τύπου γλαυκώματος. Τα πειραματόζωα που δέχτηκαν τη μεταμόσχευση παρουσίασαν μερική αναδόμηση/αποκατάσταση της σκοτοπικής αρνητικής ανταπόκρισης στο ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα, καθώς και λειτουργική απόκριση στα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή. Κατά παρόμοιο τρόπο, οι ερευνητές έχουν μεταμοσχεύσει εμπλουτισμένους πληθυσμούς φωτοϋποδοχέων προερχόμενους από γάγγλια τύπου Muller σε χώρο υπό του αμφιβληστροειδή σε ποντίκια P23H, ένα μοντέλο πειραματόζωου που πάσχει από μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια. Τα αποτελέσματα έδειξαν μία σημαντική ανοικοδόμηση των Α κυμάτων στο αμφιβληστροηδογράφημα (ΗΑΓ), που αποτελεί έναν δείκτη της εύρυθμης λειτουργίας των φωτοϋποδοχέων του αμφιβληστροειδούς σε αυτά τα ζώα. Παρατηρήθηκε βελτίωση λειτουργίας του αμφιβληστροειδή σε διάφορα μοντέλα πειραματόζωων που είχαν εκφυλιστικές παθήσεις ανάλογου τύπου, όπου είχαν μερική περιγραφή περιορισμένης μετακίνησης-διασποράς και διασύνδεσης των μεταμοσχευμένων γαγγλίων Μuller, που είχαν μετατραπεί σε νευρώνες, σε τόσο καλό επίπεδο, όσο η παραγωγή νευροτροφικών παραγόντων από αυτά τα κύτταρα. Στα χέρια των ερευνητών αξιοποιούνται οι μεταμοσχευτικές προσεγγίσεις σε μοντέλα πειραματόζωων που εμφάνιζαν ουλές-τραύματα λόγω των εκφυλιστικών παθήσεων του Αμφιβληστροειδή, καθώς αυτά αποτελούν ένα μεγάλο εμπόδιο-φραγμό για τη μετανάστευση των κυττάρων και της διασύνδεσής τους. Επίσης, επιπρόσθετα αντιδρούν στα μικρογάγγλια με φυσιολογικό τρόπο, που συσσωρεύονται στον εκφυλισμένο αμφιβληστροειδή, μπορούν να αποτελέσουν ένα εμπόδιο για την κυτταρική διασύνδεση και επιβίωση για το οποίο υπάρχει η ανάγκη χορήγησης αντιφλεγμονοειδών παραγόντων. Είναι επιπλέον σημαντικό να ληφθεί υπόψη η αλλεργική αντίδραση για την οποία είναι αναγκαία η επαρκής ανοσοκαταστολή. Παρ' όλα αυτά τα θέματα που εγείρονται, τα βλαστοκύτταρα τύπου Muller έχουν πρωταρχική αξία στη χρήση των προσεγγίσεων μεταμόσχευσης κυττάρων για τη θεραπεία των εκφυλιστικών παθήσεων του αμφιβληστροειδή. Οπωσδήποτε, προτού τα βλαστοκύτταρα Muller μπορούν να χρησιμοποιηθούν για θεραπείες σε ανθρώπους, υπάρχει η ανάγκη να διαμορφωθούν τεχνικές προετοιμασίας κυττάρων κάτω από καλές κατασκευαστικές πρακτικές που θα πληρούν τους κανονισμούς για την εφαρμογή σε ανθρώπους. 7) Προκλινική γονιδιακή θεραπεία για τη νόσο του Best - Dr. G. Aguirre, Πανεπιστήμιο της Πενσιλβάνιας, Φιλαδέλφεια, ΗΠΑ (Καινούριο 2014) Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο BEST1 προκαλούν δυστροφία της ωχράς κηλίδας του κυρίαρχου αυτοσωματικού Best και Bestrophinopathy του υπολειπόμενου αυτοσωματικού. Το μόνο μοντέλο πειραματόζωων που απαντάται καλύτερα η συγκεκριμένη ασθένεια είναι ο σκύλος. Η αντίστοιχη ασθένεια σε σκύλους είναι γνωστή ως «κυνική πολυεστιακή αμφιβληστροειδοπάθεια» (CMR) και προκαλεί έναν παρόμοιο φαινότυπο (βλέπε παρακάτω), όπως του ανθρώπου. Έχουν ανακαλυφθεί τρεις γνωστές μεταλλάξεις του γονιδίου σε σκύλους ως αποτέλεσμα της ίδιας κλινικής/παθολογικής διαταραχής. Θα μπορούσαν να γίνουν γενετικές παρεμβάσεις στο πλαίσιο της έρευνας και σε τρωκτικά, διότι και αυτά μπορούν εξίσου να αναπαράγουν τις ηλεκτροφυσιολογικές ανωμαλίες της ασθένειας. Η σημασία του σκύλου για αυτή την έρευνα έχει τονιστεί σε πρόσφατη δημοσίευση από Beltran, Cideciyan και άλλοι, όπου περιγράφουν ένα βοθρίο, όπως η περιοχή του αμφιβληστροειδούς που έχει παρόμοια πυκνότητα κωνίων, όπως στα ανθρώπινα και μη-ανθρώπινα πρωτεύοντα θηλαστικά. Αυτή η περιοχή επηρεάζεται πρώτα από κληρονομικές ωχροπάθειες, όπως η συγκεκριμένη ασθένεια και η Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια φυλοσύνδετου τύπου GR (XLRP). Η θεραπεία των προσβεβλημένων σκύλων προλαμβάνει την ανάπτυξη της νόσου μόνο στις περιοχές που χορηγείται θεραπεία και όχι σε άλλα περιβάλλοντα, περιοχές που δεν έχουν αντιμετωπιστεί θεραπευτικά στον αμφιβληστροειδή. Η θεραπεία των σκύλων που έχουν νοσήσει έχει εκφρασθεί σαν αποτέλεσμα την υποχώρηση των αλλοιώσεων εντός 4-12 εβδομάδες ανάλογα με το μέγεθος της βλάβης. Αυτό είναι αληθές στην περίπτωση των μικρών αλλοιώσεων τύπου vitelliform της ωχράς κηλίδας ή larg βλάβες της ωχράς. Όταν το υπομφιβληστροειδικό υγρό απορροφάται, ο αμφιβληστροειδής γίνεται επίπεδος και παραμένει φυσιολογικός για > 1 έτος μετά τη θεραπεία. Αυτά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα δείχνουν μια μεταστροφή προς τις κλινικές μελέτες. 8) QLT κλινική δοκιμή για Συγγενή Αμαύρωση Leber (Leber congenital amaurosis, LCA) και Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια - Dr. Robert Koenekoop, McGill University, Μόντρεαλ, Καναδάς. Ο ομιλητής ευχαρίστησε για την πρόσκληση, προκειμένου να παρουσιαστεί εν συντομία το QLT πρόγραμμα, που αφορά στους ασθενείς με συγγενή αμαύρωση Leber στο Μόντρεαλ. Όπως είναι ήδη γνωστό, από το 2009, στο Πανεπιστήμιο McGill στο Μόντρεαλ έχει ξεκινήσει έρευνα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας μιας νέου τύπου θεραπείας με χορήγηση 9-cis- ρετινοειδούς από το στόμα (με χάπι) για την αντιμετώπιση της παιδικής τύφλωσης λόγω της συγγενής αμαύρωσης Leber που προκαλείται από τις RPE65 ή LRAT μεταλλάξεις (φάση 1β ανθρώπινη κλινική δοκιμή). Οι ασθενείς με συγγενή αμαύρωση Leber (LCA) με μεταλλάξεις RPE65 και LRAT αναπτύσσουν τύφλωση, επειδή η κανονική αναγέννηση του χρωμοφόρου, 11-cis-ρετινοειδούς είναι απενεργοποιημένη. Ερευνήθηκε μια εναλλακτική προσέγγιση για την τροφοδοσία του χρωμοφόρου με τη χρήση ενός συνθετικού αναλόγου, 9-cis-οξική ρητινόλη (QLT091001). Ελέγχθηκε η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των 7 ημερών χορήγησης από το στόμα θεραπείας σε ασθενείς με Συγγενή Αμαύρωση Leber με ηλικία 6 ετών και άνω που οφείλεται σε μεταλλάξεις είτε LRAT ή RPE65. Οι ασθενείς αξιολογήθηκαν στο βασικό άξονα των 7, 9, 14, 30 ημερών, και στη συνέχεια σε τακτά χρονικά διαστήματα για δύο χρόνια, χρησιμοποιώντας μια ποικιλία εξετάσεων για την ασφάλεια και την οπτική λειτουργία των καταληκτικών σημείων, συμπεριλαμβανομένων τη μέτρηση οπτικών πεδίων Goldmann (GVF), την αξιολόγηση της οπτικής οξύτητας (VA), και μία υποομάδα με εκτίμηση της λειτουργικής απεικόνισης (με τη χρήση μαγνητικής τομογραφίας MRI) του οπτικού φλοιού. Συνολικά, δεκατέσσερις ασθενείς (ηλικίας 6-38 ετών) εντάχθηκαν στη μελέτη. Κατά την αξιολόγηση στη 14η ημέρα, 9 από τους 14 ασθενείς παρουσίασαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στα οπτικά πεδία Goldmann (GVF) που κυμαίνονται από 40% -800%. · Η οπτική οξύτητα VA βελτιώθηκε σε 6 από τους 14 ασθενείς που κυμαίνονται με αντίληψη από 2 έως 33 γράμματα. · Οι ίδιοι οι ασθενείς ανέφεραν βελτίωση στις καθημερινές τους δραστηριότητες, γεγονός που υποστηρίζεται από τα συγκεκριμένα ευρήματα. · Η λειτουργική μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου που πραγματοποιήθηκε σε τέσσερις ασθενείς έδειξε ότι οι αλλαγές της εγκεφαλικής τους δραστηριότητας ήταν σύμφωνες με την ανταπόκριση ή μη στη θεραπεία τους. · Με την πάροδο του χρόνου, όλοι οι ασθενείς επέστρεψαν στις αρχικές τιμές της οπτικής λειτουργίας τους. Οπότε, δεν υπήρχαν σοβαρά δυσμενή γεγονότα από τη θεραπεία. · Αυτά που παρατηρήθηκαν ήταν παροδικοί πονοκέφαλοι, φωτοφοβία, μείωση της χοληστερίνης (HDL) και αύξηση του ορού των τριγλυκεριδίων. Τα στοιχεία δείχνουν ότι η μη-επεμβατική θεραπεία με τη χορήγηση από το στόμα QLT091001 δεν έχει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και μπορεί να βελτιώσει γρήγορα την οπτική λειτουργία σε ασθενείς με Συγγενή Αμαύρωση Leber (LCA) που προκαλείται από RPE65 και LRAT μεταλλάξεις. Σήμερα διεξάγουμε περισσότερες μελέτες και σχεδιάζουμε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή. Γιώργος ________ Orasi mailing list για την διαγραφή σας από αυτή την λίστα στείλτε email στην διεύθυνση [email protected] και στο θέμα γράψτε unsubscribe Για να στείλετε ένα μήνυμα και να το διαβάσουν όλοι οι συνδρομητές της λίστας στείλτε email στην διεύθυνση [email protected] διαβάστε τι συζητά αυτή η λίστα http://hostvis.net/mailman/listinfo/orasi_hostvis.net Για το αρχείο της λίστας http://www.mail-archive.com/[email protected]/ παλαιότερο αρχίο (έως 25/06/2011) http://www.freelists.org/archives/orasi __________ NVDA δωρεάν αναγνώστης οθώνης ένα πρόγραμμα ανοιχτού λογισμικού http://www.nvda-project.org/ __________ Για καλή Ελληνική και ξένη μουσική, Θεατρικά έργα από το ελληνικό και παγκόσμιο ρεπερτόριο επισκεφθείτε το http://www.isobitis.com ______________
